乙肝

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种世界性疾病，发展中国家发病率高，据统计，全世界无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿,我国约占9300万，多数无症状，其中1/3出现肝损害的临床表现。目前我国有乙肝患者3000万，乙肝的特点为起病较缓，以亚临床型及慢性型较常见。无黄疸型HBsAg持续阳性者易慢性化，本病主要通过血液，母婴和性接触进行传播。乙肝疫苗的应用是预防和控制乙型肝炎的根本措施。

发病原因

乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子杂交技术的进展，在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA，通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据，人HBV也可能在肝外细胞内复制，有待深入研究，HBV感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒：①Dane颗粒(HBV颗粒)，外壳蛋白为HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚酶)，HBcAg，HBeAg;②小球形颗粒;③管形颗粒，后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外壳(HBsAg)，不含核酸。

HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成，含3200个核苷酸，由于其宿主范围较小，体外细胞培养分离病毒尚未成功，近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功，对HBV复制过程有了进一步的了解，HBV-DNA分为负链(长链)及正链(短链)所组成，其负链有4个开放读码框架(Open Reading Frame，ORF)：①S基因区，由S基因，前S2(pre-S2)基因，前S1(pre-S1)基因组成，分别编码HBsAg，pre-S，pre-S1及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R);②C基因区，由前C基因和C基因组成，分别编码HBeAg及HBcAg;③P基因区，编码HBV-DNAp，并具有逆转录酶活性;④X基因区，编码HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。

HBV复制过程 HBV基因组虽为双链环形DNA，但其复制过程有RNA逆转录病毒的特性，需要逆转录酶活性产生RNA/DNA中间体，再继续进行复制，其过程为：①在由病毒和/或细胞来源的DNA-p作用下，正链首先延伸形成共价闭合环状DNA(Covalently Closed Circular DNA)，②以此为模板，通过宿主肝细胞酶的作用转录成复制中间体，③再以此为模板，通过逆转录酶的作用，形成第一代和第二代DNA，此双链DNA部分环化，即完成HBV-DNA的复制。

HBV突变株研究 由于HBV复制方式有其特殊性，即mRNA中间体进行逆转录过程中，由于缺乏校对酶(Proofreading Engymes)易发生HBV-DNA序列内变异，①S区基因突变导致HBsAg亚型改变及血清HBsAg阻性，HBV-DNA阳性乙型肝炎，使临床诊断困难，一些人接种乙型疫苗后产生抗-HBs，但仍可被HBV的S区基因突变株感染，而逃避宿主的免疫反应，②前C基因区突变与HBV感染后免疫及重型肝炎发病有关，一般认为乙型肝炎患者HBeAg转阴，抗-HBe转阳，表示HBV复制活跃程度减弱，临床症状好转，然而，一些患者当HBeAg转阴后，仍有病毒复制及病情进行性发展，其血清中除检出HBsAg和抗-HBe外，还可检出HBV-DNA，抗-HBcIgM，肝内HBcAg阳性，排除其他致肝损害的原因，提示病情变化与HBV有关，其特点为不易自然缓解，常发展为肝硬化，抗病毒治疗反应差，经研究表明，此类患者系感染了前C基因突变HBV突变株，③P区基因突变可致HBV复制减弱或停止，④X区基因突变可使HBxAg合成障碍。

近年发现一些HBV感染者抗-HBc始终测不出;有些恢复期患者也测不出抗-HBs，甚至有些患者HBV标志均阴性，但能检出HBV-DNA，在肝细胞内和肝细胞膜上存有HBcAg和HBsAg，将这类患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表现，曾有学者称之为HBV2，近年研究表明，这些患者的血清中HBV-DNA序列分析，发现S区，C区，X区有多个点突变，提示HBV2为HBV的突变株。

HBV基因突变株产生的原因，是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择，可以发生于HBV自然感染，HBV疫苗接种，特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中，或者开始初次HBV感染即为一种HBV突变株感染，特异性诊断指标及其临床意义如下：

一.HBsAg及抗HBs

HBsAg 血清中HBsAg阳性是HBV感染的标志，本身具有抗原性，无传染性，但由于HBsAg常与HBV同时存在，故认为是传染性标志之一，但须注意，HBV-DNA可自X基因区终点起逆向与肝细胞发生整合，整合后的S基因表达较强，不断产生HBsAg，整合的HBcAg基因组被抑制，不表达HBsAg，HBsAg，在这种情况下，即使HBV已从体内清除，而HBsAg仍可持续阳性，从理论上讲，这种HBsAg阳性血液并无传染性，急性HBV感染后，血清中首先出现HBsAg，整个急性期均可阳性，至恢复期可滴度下降或转阴，如HBsAg持续阳性半年以上，称为慢性HBsAg携带者(无症状HBsAg携带者)，可持续阳性达数年，一般认为HBsAg滴度与病变程度不成比例，肝功能正常，HBsAg滴度高，肝脏可重要病变，若HBsAg阴性及DNAp阴性，表示无重要传染性，反之，肝功能异常，HBsAg滴度不高，肝脏可有明显病变，如有部分肝硬化，肝癌患者呈HBsAg阴性或低滴度，无症状HBsAg携带者或慢性活动性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度变化不能代表病情的轻重，因式分解此不能将HBsAg滴度的变化作为判断病情轻重和药物治疗效的指标。

用免疫电镜及免疫荧光法在肝细胞浆内证实有HBsAg,而血清中HBsAg阴性，其机制尚无确切解释，已知原因之一是现用的RIA检测法，其测试灵敏度为10-5,尚不能测出最低感染量(10-7)，因此有10%假阴性，故对HBsAg的判断，以阳性有诊断意义，阴性不能排除HBV感染，近年发现血清中HBV标志均阴性，而在白细胞或肝细胞内检出HBV-DNA，说明确定或除外HBV感染不能单凭HBsAg是否阳性，应与其他标志结合判断。

HBsAg有10个亚型，各亚型间存在不完全的交叉免疫，近年用亚型单克隆抗体研究表明，d和y，w和r决定簇可以同时存在于同一病毒抗原颗粒上，形成adwr，aywr，adyw和adyr复合亚型，其机制为①不同亚型病毒的双重感染;②单一亚型病毒感染后，有的HBV-DNA发生点突变，临床表现病情反复，肝脏损害较重，因而有的HBV感染者血清中同时HBsAg阳性，抗-HBs阳性。

抗-HBs 为感染HBV或接种乙肝疫苗后产生的一种保护性抗体，抗-HBs在初次感染HBV后6～23周出现，约20%在感染早期出现，进入恢复期在HBsAg消失后数月至1年抗-HBs，抗-HBs阳性表示已获得免疫，定量检测抗-HBs的效价，认为抗-HBs效价≥IUml表示有保护性。

二.pre-S1，pre-S2，及pre-S

1.pre-S1，pre-S2

二者均为HBV复制指标。

2.抗-pre-S

若检测抗pre-S阳性表示HBV正在或已被清除。

三.HBcAg及抗-HBC

HBcAg 为HBC复制指标，外周血中无游离的HBcAg，当Dcne颗粒经去垢剂处理后，HBcAg可释放出来，所以血清中一般测不出，存在于受染的肝细胞核和肝匀浆中，近年认为HBcAg在肝细胞中存在是引起免疫反应导致肝细胞坏死的重要靶抗原，抗-HBc有免疫效应。

抗-HBc 为HBV感染的标志，抗-HBc IgM阳性是急性或近期HBV感染的指标，提示有病毒复制，其效价高代表急性期，效价低代表为慢性HBV感染或无症状HBsAg携带者，抗-HBc IgG阳性表示为既往感染HBV的指标。

单项抗-HBc阳性，见于下列情况：①HBV急性感染后的恢复早期(窗期)，HBsAg消失，抗-HBs尚未出现，②获得免疫后-HBs消失，或低于检出水平，③HBsAg携带者，HBsAg在检出水平以下，④抗-HBc被动由母体通过胎盘转至婴儿。

四.HBeAg 为HBV复制的重要指标，存在于乙肝表面抗原阳性血液中，遇到HBsAg阴性而HBeAg阳性时，原因有：①检测HBsAg的方法不敏感;②血清中类风湿因子(RF)的干扰;③HBsAg与已抗-HBs形成免疫复合物，测不出HBsAg;④在HBsAg消失或抗-HBs出现后，血清中仍有Dane颗粒，其外壳HBsAg被-HBs包裹，测不出HBsAg;⑤试剂及操作等因素，可致HBeAg假阳性。

五.HBV-DNA及DNA-p

HBV-DNA阳性是表示HBV复制的最可靠指标，近年用多聚酶链反应(PCR)这一体外DNA扩增技术，使灵敏度提高100倍以上(10FGfg/ml)，可测出极微量的病毒，HBV-DNA-p是HBV核心所具有的DNA-p，在病毒复制过程中起逆转酶作用，DNA-p活性是表示HBV复缺点活力的重要指标，HBV-DNA及DNA-p检测有助于判断HBV感染者病毒复制程度及传染性大小，较灵敏评价抗病毒药物的疗效。

总之，HBV标志出现的顺序为

HBsAg，HBeAg，抗-HBc-(抗-HBcIgM，抗-HBcIgG)，抗-HBc，抗-HBs，同时检测以上各项可说明HBV感染所处的阶段。

发病机制

乙型肝炎的发病机制很复杂，研究资料不少，但迄今尚未完全阐明，目前认为其肝细胞损伤不是HBV在肝细胞内复制的结果，而是由T细胞毒反应所介导，人感染HBV后，可引起细胞免疫和体液免疫应答，并激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱，这些免疫反应对乙型肝炎的临床表现及转归有重要意义。

一.急性肝炎

当免疫功能正常感染HBV后，其细胞毒性T细胞(Tc细胞)攻击受染的肝细胞，由破坏的肝细胞释放入血的HBV，而被特异性抗体所结合，且干扰素生成较多，而致HBV被清除，病情好转终归痊愈。

二.慢性活动性肝炎

见于免疫功能有缺陷和免疫调节紊乱者，感染HBV后，由于Tc细胞功能不正常，或特异抗体封闭部分肝细胞靶抗原而制约T细胞毒反应，致部分肝细胞损害，干扰素产生较少，HBV持续复制，特异抗体形成不足，肝细胞反复被HBV侵入，形成感染慢性化，此外，肝细胞膜特异脂蛋白(Lsp)因HBV感染而形成自身抗原，刺激B细胞产生抗-Lsp(IgG型)，在抑制性T细胞(Ts细胞)活性降低情况下，自身免疫性ADCC效应致肝细胞进行性损害。

三.慢性迁延性肝炎和无症状HBsAg携带者

当机体免疫功能低下时在感染HBV，不能产生有效的免疫反应，致肝细胞损害轻微或不出现肝细胞损害，尤其无症状HBeAg携带者，缺乏干扰素，不能清除病毒，以致长期携带HBV。

四.重型肝炎

急性重型肝炎的发生，由于机体免疫反应过强，短期内T细胞毒反应迅速破坏大量感染HBV的肝细胞;或短期内形成大量抗原抗体复合物，激活补体，致局部发生超敏反应(Arthus反应)，造成大块肝细胞坏死;肠源性内毒素的吸收，可致Schwartzman反应，使肝细胞发生缺血性坏死;加以α-肿瘤坏死因子(TNF-α)，IL-1和白三烯等细胞因子由单核巨噬细胞释放，促进肝细胞损伤，亚急性重型肝炎发病机制与急性重型肝炎相似，但进展较缓慢，慢性重型肝炎的发病机制较复杂，有待进一步研究。

以肝脏病变最明显，弥散于整个肝脏，基本病变为肝细胞变性，坏死，炎性细胞侵润，肝细胞再生，纤维组织增生。

1、急性乙型肝炎：可表现为急性黄疸型和急性无黄疸型。急性黄疸型可有比较典型的临床表现，如低热、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区疼痛、尿黄如茶水样等等，部分患者甚至可出现一过性大便颜色变浅，皮肤瘙痒、肝区压痛及叩痛等，而急性无黄疸型多较隐匿，症状轻，似有轻度乏力、纳差、恶心等不适，恢复较快，常常体检化验时才被发现。

2、慢性乙型肝炎：根据病情可分为轻、中、重三种。

轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。

中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。

重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)反复或持续升高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。

3、重型肝炎：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状(嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等)

4、淤胆型肝炎：黄疸持续不退大于3周，称为淤胆型肝炎。以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型，又称为毛细胆管炎型肝炎。慢性淤胆型肝炎常在肝硬化基础上发生，不易消退，常伴γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆汁酸升高。

5、肝炎肝硬化：

①根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型。

活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，乏力及消化道症状明显，ALT升高，黄疸，白蛋白下降。

静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性，可有上述体征。

②根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。

代偿性肝硬化：ALB≧35g/L，TBil﹤35μmol/L，PTA﹥60%。可有门脉高压征，但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血。

失代偿性肝硬化：指中晚期肝硬化，有明显肝功能异常及失代偿征象，如ALB﹤35 g/L，白蛋白/球蛋白(A/G)﹤1.0，TBil﹥35μmol/L，PTA﹤60%。可有腹水、肝性脑病或门静脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。

应根据临床类型，病原学的不同型别采取不同的治疗措施，总的原则是：以适当休息，合理营养为主，选择性使用药物为辅，应忌酒，防止过劳及避免应用损肝药物，用药要掌握宜简不宜繁。

一、急性肝炎的治疗

早期严格卧床休息最为重要，症状明显好转可逐渐增加活动量，以不感到疲劳为原则，治疗至症状消失，隔离期满，肝功能正常可出院，经1～3个月休息，逐步恢复工作。

饮食以合乎患者口味，易消化的清淡食物为宜，应含多种维生素，有足够的热量及适量的蛋白质，脂肪不宜限制过严，如进食少或有呕吐者，应用10%葡萄糖液1000～1500ml加入维生素C3g，肝太乐400mg，普通胰岛素8～16U，静脉滴注，每日1次，也可加入能量合剂及10%氯化钾，热重者可用菌陈胃苓汤加减;湿热并重者用菌陈蒿汤和胃苓合方加减;肝气郁结者用逍遥散;脾虚湿困者用平胃散，有主张黄疸深者重用赤芍有效，一般急性肝炎可治愈。

二、慢性肝炎的治疗

主要包括抗病毒复制，提高机体免疫功能，保护肝细胞及促进肝细胞再生等，因病情易反复和HBV复制指标持续阳性，可按情况选用下列方法：

1.抗病毒治疗

对慢性HBV感染，病毒复制指标持续阳性者，抗病毒治疗是一项重要措施，目前抗病毒药物，效果都不十分满意，应用后可暂时抑制HBV复制，停药后这种抑制作用消失，使原被抑制的指标又回复到原水平，有些药物作用较慢，需较长时间才能看到效果，由于抗病毒药物的疗效有限，且仅当病毒复制活跃时才能显效，故近年治疗慢性乙型肝炎倾向于联合用药，以提高疗效。

(1)干扰素(Interferons，IFN)是目前公认的对HBV复制有一定作用的药物，其作用机制为：①阻断病毒繁殖和复制，主要通过抗病毒蛋白(AVP)，导致mRNA裂解，阻止HBV复制;②诱导受感染肝细胞膜Ⅰ类MHC抗原表达，促进Tc细胞的识别和杀伤效应，目前临床主要采用基因工程干扰素，包括干扰素α-1b，α-2a，α-2b，①重组干扰素α-2b(干扰能，Intron A)：每次300万U，肌肉注射，每日1次连用1周后改为隔日1次，疗程3～6月，HBeAg及HBV-DNA转阴率可达30～70%，抑制HBV复制效果肯定，但绝大多数仍HBeAg持续阳性，可能与HBV-DNA整合有关，②α1型基因工程干扰素(干扰灵)：每次200万～600万U，肌肉注射，每日1次，疗程2个月，近期HBeAg转阴率55%。

干扰素的疗效，各家报告不一，HBeAg阴转率一般在40%～50%，为了提高疗效，有用皮质激素撤除后再用干扰素，但需注意病情较重的慢活肝忌用，否则可使病情恶化，对认为 由前C基因突变的HBV感染者，即抗-HBe阳性，HBV-DNA阳性的慢性肝炎，采用大剂量干扰素，疗效不理想，β及γ干扰素对HBV复制疗效不如α-IFN。

影响干扰素疗效的因素：①慢活肝优于慢迁肝;②女性较男性疗效好;③ALT增高者疗效优于ALT正常者;④HBsAg，HBeAg，HBV-DNA效价低者疗效较好;⑤未用过抗病毒药物和免疫抑制剂者疗效较用过无效者好;⑥剂量与疗程，大剂量与长疗程者似较好。

副作用与疗程长短，剂量大小有关，最常见是“流感样症候群”，表现为畏寒，发热，头痛，全身酸痛，乏力等，但继续应用或减量后常逐渐减轻，多为一过性发热，常见于首剂，未发现和疗效的关系，也可引起白细胞减少，血小板减少等，停药后常自然恢复，不能影响治疗，目前多认为与其他抗病毒药或免疫调节药联用，可能提高疗效。

(2)无环鸟苷(Acyclovir，ACV，国产阿普洛韦)：此药为核苷类似物，对各种DNA病毒有抑制作用，它在体内经胸腺嘧啶激酶(TK)活化转变为具有抗病素活性的三磷酸无环鸟苷，后者具有抑制DNAp和中止病毒DNA链延伸作用，因此对具有TK的病毒如疱疹病毒作用较好，HBV不具有TK，故作用一般，多认为与干扰素合用疗效较好，用法为每日15mg/kg，分上下午稀释后静脉滴注，持续2小时，每日1次，连用30日，然后停15日再用15日，疗程为60日，国内报告疗效不一，效果不如α-干扰素。

(3)阿糖腺苷(Ara-A)及单磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP)，两者均为嘌呤类似物，能选择性抑制病毒DNAP和核苷酸还原酶活性，阻止DNA型病毒复制，由于Ara-A，Ara-AMP副作用较大，近年已少用。

(4)聚肌胞(PolyI：C)：为人工合成的干扰素诱导剂，国内应用较久，疗效一直未能肯定，对慢乙肝疗效不显著，用法为4mg，肌肉注射，每周2次，疗程3～6月。

2.免疫调节药 目的在于提高抗病毒免疫。

(1)胸腺肽：通过影响cAMP而增强T细胞活性，用法为每日10～20mg，肌肉注射或静脉滴注，疗程2～3月。

(2)白细胞介素2(IL-2) 能刺激免疫效应细胞增殖及诱生γ-干扰素，用法为每日1000～2000U，肌肉注射，每日1次，疗程28～56日，部分患者HBeAg转阴。

(3)淋巴因子激活性杀伤细胞((Lymphokine-activited Killer Cell，简称LAK细胞)，系用淋巴因子(如IL-2和γ-IFN)刺激其前体细胞而得，国内报告可使部分患者HBeAg及HBV-DNA转阴。

3.保护肝细胞药物

(1)益肝灵 由水飞蓟草种子提取的黄体甙，可稳定肝细胞膜，促进肝细胞再生，用法为每次2片，每日3次，疗程3月。

(2)强力宁 自甘草中提取的甘草甜素，对四氯化碳中毒性肝损害有效，对肝炎治疗，以降酶作用较好，停药后有反跳，现有同类产品甘利欣注射液，经研究降酶效果优于强力宁，用法为150mg加入10%葡萄糖液静脉滴注，每日1次，疗程1～2月，注意对心，肾功能衰竭，严重低血钾，高血钠症禁用，孕妇及婴幼儿不宜用。

(3)齐墩果酸片：用法为80mg，每日3次服用，疗程3月，联苯双酯，用法为15～25mg，每日3次服用，转氨酶正常后减量维持，疗程6月，均有降酶作用。

三、重型肝炎的治疗

参阅暴发性肝衰竭治疗部分。

四、无症状HBsAg携带者的治疗

凡有HBV复制指标阳性者，适用抗病毒药物治疗，首选α-IFN。

总之，乙型肝炎抗病毒治疗，经药物研究指出，其关键在于药物能否抑制HBV的超螺旋共价闭合环形DNA(ccc DNA)，而现有抗病毒药对肝细胞核中病毒cccDNA无作用，故停药后cccDNA重新工为病毒复制中转录的模板，病毒复制，近来肝炎的生物靶向治疗有报道，反义核糖核酸可封闭病毒复制的关键编码基因，这种基因水平的靶向治疗可能给乙肝治疗带来新的希望，所以乙肝治疗还需注重对症支持疗法，中西药物综合治疗。

应采取以疫苗接和中肯主切断传播途径为重点的综合性措施。

一、乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)的应用

在目前HBsAg携带者广泛存在，传染源管理十分困难的情况下，控制和预防乙型肝炎，关键性措施是用乙肝疫苗预防，我国已将乙肝疫苗接种纳入计划免疫，此外下列人群亦为乙肝疫苗接种的适应证：①HBsAg阳性，特别是HBeAg同时阳性母亲所生的新生儿;②乙肝高发区3岁以下幼儿;③医务人员，接触血液的人员;④多次接受输血及血制品的患者;⑤HBsAg阳性者家庭成员，尤其是配偶，凡是患有急性或慢性疾病或对福尔马林和抑菌剂硫柳汞过敏者禁用。

1.接种乙肝疫苗因人而异 我国应用的免疫剂量和程序;①HBsAg阳性孕妇的新生儿用30μg免疫3针;②HBsAg阴性孕妇的新生儿第1针为30μg，第2，3针各为10μg;③高危人群，如肾透析患者和其他职业性与乙肝密切接触者用20μg免疫3针;④其他一般易感人群(包括儿童，成人)10μg免疫3针，以上均按0，1，6月免疫程序，但新生儿第1针应在出生后24小时内接种，免疫效果更好，也有用0，1，2月免疫程序者。

目前多主张对高危人群(尤其HBsAg阳性，同时HBcAg阳性孕妇的新生儿;意外受HBV感染，如被HBsAg阳性血液污染的针头刺伤或被HBsAg阳性血液溅入眼结膜或口腔粘膜或输入HBsAg阳性血液，手术刀损伤皮肤等)，一般应立即(24小时之内)肌肉注射乙肝免疫球蛋白，如HBIG每毫升含抗-HBs200IU以上者可注射0.5～0.7ml/kg，目前国内生产的HBIG，其抗-HBs含量为每毫升60～160IU(多数100IU)，因此用量为0.075～0.2ml/kg(依含量不同而定)，剂量以能使体内抗-HBs达100mIU/ml以上为度(有保护作用)，注射HBIG后，要接种乙肝疫苗3针，第1针30μg，第2，3针各10μg，按0，1，6月程序接种，乙肝疫苗注射部位以上臂三角肌肌肉注射为宜，乙肝疫苗副作用很轻，多为局部疼痛，偶有红肿或硬结，可有发热，疲乏者，>38℃者1.8%，罕见引起格林-巴利综合征(0.5/10万)，关于加强注射问题，意见不一致，由于接种3针后抗体可维持3～5年，若测定抗-HBs≤10mIU/ml，加强1次(10或20μg)，遇有下列情况应予加强免疫：如高危人群，包括医务人员，特别是血透析工作者;经常接受血制品者;配偶中一方为HBcAg阳性者，包括已注射过疫苗的另一方。

2.乙肝疫苗可与其他疫苗如百白破，卡介苗，麻疹疫苗，脊髓灰质炎疫苗等任何一种计划免疫制品联合免疫，未见明显互相干扰作用。

接种乙肝疫苗后，有5%～15%接种者无应答，不产生抗-HBs，是当前研究的一个热点，免疫无应答主要是于HBsAg孕妇的新生儿中，孕妇血清HBV-DNA含量高，是导致免疫失败的主因，也有认为无应答者已有HBV的感染，是否与HBV突变株有关，有待研究。

二、切断传播途径

重点在于防止通过血液和体液传播，措施为：①注射器，针头，针炙针，采血针等应高压蒸气消毒或煮沸20min;②预防接种或注射药物要1人1针1筒，使用1次性注射器;③严格筛选和管理供血员，采用敏感的检测方法;④严格掌握输血和血制品指征;⑤食具，洗漱刮面用具专用;⑥接触患者后用肥皂和流水洗手;⑦HBsAg携带者不能从事饮食行业，食品加工，自来水管理及托幼机构工作。

诊断

根据临床特点，参考流行病学资料，排除其他相关疾病，确定诊断依靠病原血清学检查，对临床表现不典型者，应进行肝穿刺病理检查。

一、病原学诊断

因无症状HBsAg携带者较多，这些人再感染甲，丙，丁，戊型肝炎病毒或其他肝炎时，由于HBsAg阳性易误诊为急性乙型肝炎，所以确定诊断时应慎重。

二、急性乙型肝炎的诊断依据

①HBsAg阳性；②HBeAg阳性；③抗-HBcIgM阳性，高滴度（≥1：1000）；④HBV-DNA阳性。

HBV感染的特点为临床表现多样化，潜伏期较长（约45～160日，平均60～90日）。

1.急性乙型肝炎 起病较甲型肝炎缓慢。

（1）黄疸型 临床可分为黄疸前期，黄疸期与恢复期，整个病程2～4个月，多数在黄疸前期具有胃肠道症状，如厌油，食欲减退，恶心，呕吐，腹胀，乏力等，部分患者有低热或伴血清病样症状，如关节痛，荨麻疹，血管神经性水肿，皮疹等，较甲型肝炎常见，其病程进展和转归与甲型肝炎相似，但少数患者迁延不愈转为慢性肝炎。

（2）无黄疸型 临床症状轻或无症状，大多数在查体或检查其他病时发现，有单项ALT升高，易转为慢性。

2.淤胆型

与甲型肝炎相同，表现为较长期的肝内梗阻性黄疸，而胃肠道症状较轻，肝脏肿大，肝内梗阻性黄疸的检查结果，持续数月。

3.慢性乙型肝炎 病程超过6个月。

（1）慢性迁延性肝炎（慢迁肝）临床症状轻，无黄疸或轻度黄疸，肝脏轻度肿大，脾脏一般触不到，肝功能损害轻，多项式表现为单项ALT波动，麝浊及血浆蛋白无明显异常，一般无肝外表现。

（2）慢性活动性肝炎（慢活肝）临床症状较重，持续或反复出现，体征明显，如肝病面容，蜘蛛痣，肝掌，可有不同程度的黄疸，肝脏肿大，质地中等硬，多数脾肿大，肝功能损害显著，ALT持续或反复升高，麝浊明显异常，血浆球蛋白升高，A/G比例降低或倒置，部分患者有肝外表现，如关节炎，肾炎，干燥综合征及结节性动脉炎等，自身抗体检测如抗核抗体，抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体可阳性，也可见到无黄疸者及非典型者，虽然病史较短，症状轻，但具有慢性肝病体征及肝功能损害；或似慢性迁延性肝炎，但经肝组织病理检查证实为慢性活动性肝炎。

近年随着HBV-DNA前C基因突变的研究进展，现有的学者主张按HBeAg及抗-HBe情况将慢性乙型肝炎分为两种：①HBeAg阳性慢性肝炎 （典型慢性乙型肝炎）由HBV野型株感染所致，其病程经过中有HBeAg阳性和抗-HBe阳性两个阶段，符合既往的看法，HBeAg阳性代表体内HBV复 制活跃，血清中HBV-DNA阳性，肝功能损害且有肝组织的病理变化，当HBeAg转阴，抗-HBe转阳，代表HBV复制减弱或停止，血清中HBV- DNA转阴，肝功能恢复正常，肝组织病变改善，②抗-HBe阳性慢性肝炎（非典型慢性乙型肝炎）认为由HBV前C基因突变株感染所致，其血清中HBeAg 阴性，抗-HBe阳性，体内HBV-DNA仍进行复制，肝脏显示进展的严重病变，易发展为重型肝炎，肝硬化及肝细胞癌。

4.重型乙型肝炎

（1）急性重型肝炎（暴发性肝炎）起病似急性黄疸型肝炎，但有高度乏力显著消化道症状，如严重食欲不振，频繁恶心，呕吐，腹胀，于发病后10日内出现肝性脑病，多数于病后

3～5日首先出现兴奋，欣快，多语，性格行为反常，白天嗜睡夜间不眠，日夜倒错，视物不清，步履不稳等，定向力及计算力出现障碍，进一步发展为兴奋，狂躁尖声喊叫，病情严重者可表现为脑水肿而致颅压增高症，如血压增高，球结膜水肿，甚至两侧瞳孔不等大，出现脑疝，因此预防和积极治疗脑水肿，防止脑疝，对抢救患者有重要意义，黄疸出现后迅速加深，肝浊音区缩小及明显出血倾向，一般无腹水或晚期出现，常于3内死于脑疝，出血等并发症。

（2）亚急性重型肝炎 起病与一般急性黄疸型肝炎相同，于发病后10日以后病情加重，表现为高度乏力，腹胀，不思饮食，黄疸逐日加深，明显出血倾向为特点，至后期出现肝肾综合征和肝性脑病，病程为数周至数月，本型易发展为坏死后性肝硬化，也可有起病后以肝性脑病为首发症状，只是病史超过期10日，其他均似急性重型肝炎。

（4）无症状HBsAg携带者 大多数无症状，于体检时发现HBsAg阳性，肝功能正常或部分有单项ALT升高，体征较少。

老年病毒性肝炎的临床特点为起病较缓慢，自觉症状轻与病情严重程度不一致，恢复慢，易慢性化，以重型肝炎及慢活肝发病率较高，其中以亚急性及慢性重型肝炎较多见。

鉴别诊断

1.药物性肝炎

特点为：①既往有用药史，已知有多种药物可引起不同程度肝损害，如异烟肼，利福平可致与病毒性肝炎相似的临床表现;长期服用双醋酚丁，甲基多巴等可致慢活肝;氯丙嗪，甲基睾丸素，砷，锑剂，酮康唑等可致淤胆型肝炎;②临床症状轻，单项ALT升高，嗜酸性粒细胞增高;③停药后症状逐渐好ALT恢复正常。

2.胆石症

既往有胆绞痛史，高热寒战，右上腹痛，莫非征(Murphy征)阳性，白细胞增高，中性粒细胞增高。

3.原发性胆法性肝硬化

特点为①中年女性多见;②黄疸持续显著，皮肤瘙痒，常有黄色瘤，肝脾肿大明显，ALP显著升高，大多数抗线粒体抗体阳性;③肝功能损害较轻;④乙肝标志物阴性。

4.肝豆状核变性(Wilson病)

常有家族史，多表现有肢体粗大震颤，肌张力增高，眼角膜边缘有棕绿色色素环(K-F环)，血铜和血浆铜蓝蛋白降低，尿铜增高，而慢活肝血铜和铜蓝蛋白明显升高。

5.妊娠期急性脂肪肝

多发生于妊娠后期，临床特点有：①发病初期有急性剧烈上腹痛，淀粉酶增高，似急性胰腺炎;②虽有黄疸很重，血清直接胆红素增高，但尿胆红素常阴性，国内报告此种现象也可见于急性重型肝炎，供参考;③常于肝功能衰竭出现前即有严重出血及肾功能损害，ALT升高，但麝浊常正常;④B型超声检查为脂肪肝波形，以助早期诊断，确诊靠病理检查，病理特点为肝小叶至中带细胞增大，胞浆中充满脂肪空泡，无大块肝细胞坏死。

6.肝外梗阻性黄疸

如胰腺癌，总胆管癌，慢性胰腺炎等需鉴别。

1.肝原性糖尿病

临床表现与Ⅱ型糖尿病相似，不同点为肝原性糖尿病空腹时胰岛素明显增高而C肽正常，服糖后胰岛素明显升高而C太峰值仍较正常稍低，是因为肝脏对胰岛素灭活能力减低，促使胰岛素升高;另外胰高糖素在肝脏灭活减少，加以肝细胞上胰岛素受体减少，对胰岛素产生抗力，因而虽胰岛素升高而血糖仍高;同时C肽受肝脏影响少，故C肽不高，提示β细胞的分泌功能无明显异常，为与Ⅱ型糖尿病鉴别，可用胰岛素释放试验和C肽释放试验。

2.脂肪肝

机制尚不清，特点为一般情况良好，单项ALT轻，中度升高，血脂增高，B型超声检查可见脂肪肝波形，确诊根据肝活检病理检查。

3.肝硬化

慢性肝炎发展为肝硬化，是肝纤维化的结果，发生机制尚未完全阐明，尚见于亚急性，慢性重型肝炎及隐匿起病的无症状HBsAg携带者。

4.肝癌

HBV，HCV感染与之发病关系密切，以慢活肝，肝硬化发生肝癌者多见，也可见于慢性HBV感染未经肝硬化阶段发展为肝癌，其发生机制目前认为与HBV-DNA整合有关，尤其是X基因整合，HBxAg反式激活原癌基因起着重要作用，此外黄曲霉素等致癌物质有一定协同作用。