小肠类癌

小肠类癌是起源于肠道黏膜Kulchitsky细胞的肿瘤，Kulchitsky细胞又称肠嗜铬细胞，典型的肠嗜铬细胞内含有分泌颗粒，经重铬酸钾处理后明显地染成黄色，它还有强烈的嗜银性，在甲醛固定后用硝酸银液染色，胞浆内颗粒染成棕黑色。

(一)发病原因

小肠类癌来源于肠壁腺泡的细胞，是一种能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，即APUD细胞瘤。

(二)发病机制

1.组织化学与免疫组化

小肠类癌起源于肠黏膜腺管基底部的Kulchitsky细胞，Kulchitsky细胞又称肠嗜铬细胞，典型的肠嗜铬细胞内含有分泌颗粒，在组织化学水平上具有亲银性，故又称嗜银细胞癌，小肠类癌重氮反应阳性，黏膜染色通常阴性(图1)，免疫组织化学染色，如NSE，chromogranin A，synaptophysin等阳性，提示肿瘤有向上皮和神经内分泌双向分化的反应。

2.病理形态

(1)大体形态：约80%的小肠癌发生在回肠端60cm的范围内，其在黏膜下生长，多为1～3cm的黏膜下结节，呈广基息肉状，偶有大于10cm者，切面呈灰白色或淡黄色，界限清楚，质硬，部分病例仅见黏膜下层局限性增厚，或呈息肉状隆起，肿瘤表面覆盖正常黏膜，溃疡或出血少见(图2)，但20%～30%的病例可为多发性癌灶，同时可有数个或数十个癌灶，另外，约20%小肠类癌患者同时存在或以后发生身体其他部位的恶性肿瘤，其原因尚不清楚，小肠类癌生长相当缓慢。

(2)组织形态及分类：镜下见瘤细胞较小，形态一致，为圆形或多角形，核小而规则，胞浆轻度嗜碱性，有嗜银颗粒及含脂空泡，颗粒内含5-羟色胺，瘤细胞形成巢状，有时其中有假菊形团样结构(图3A，3B)，类癌的良恶性不取决于细胞形态，因为发生转移的类癌，其细胞在形态上与局限的类癌细胞大多无差别，因此良恶性的区分以有无转移作为判断标准。

传统的观念认为类癌属于低度恶性肿瘤，但随着对该肿瘤的深入研究及随访观察，发现不同类型的类癌其生物学行为不同，恶性程度亦不同，据此可将类癌分为三类：

①典型的类癌：是由紧密排列的多灶性实性团块或小岛所构成，可排成小梁状，缎带状，小管状，腺泡状或菊形团样，瘤细胞较小，大小较一致，呈圆形或多边形，细胞边界不清晰，染色质均细，核仁不明显，核分裂象罕见，属于低度恶性肿瘤。

②不典型类癌：其组织学特征与典型类癌相似，但瘤细胞伴一定程度的异型性，表现为核的多形性，核染色质增多，核仁清楚，核分裂象多见，并可见瘤细胞灶性坏死，属于中度恶性肿瘤。

③低分化神经内分泌癌(小细胞癌)：其形态似肺的燕麦细胞癌，癌细胞小，胞浆少，核深染，圆形或短梭形，核仁不明显，癌细胞排列呈不规则的实性团块或索状，常见坏死，属于高度恶性肿瘤。

3.转移途径

类癌具有恶性肿瘤浸润生长的特性，癌浸润破坏黏膜层，肌层和浆膜层以及周围脂肪结缔组织，并能浸入淋巴管，血管引起远处转移，血行转移通常至肝脏，肺，至诊断明确时，多数小肠类癌已穿透肠壁(70%～80%)，可直接浸润肠系膜，引起小肠系膜缩短和缠绕，淋巴结转移较常见，约30%～40%已有单纯淋巴结转移，血行转移最常见是肝脏(约30%)，肝转移灶常比原发癌灶大数倍，有无转移与肿瘤的大小密切相关，据报道肿瘤直径<1cm时仅2%发生转移，1～2cm约50%出现转移，>2cm则80%已有转移。

据国外报道，类癌转移程度与肿瘤大小及起源部位有关，回肠类癌在首次手术时有35%～40%可发生区域淋巴结转移，如果肿瘤直径1～2cm手术时50%病人可发生转移，肿瘤直径大于2cm，80%～90%病人会发生转移，小肠类癌另一个表现是常与不同组织来源的第二原发肿瘤并存，类癌病人并存第二原发肿瘤多达30%～50%。

4.生物学特性

小肠类癌是一种APUD细胞瘤，可分泌一些血管活性物质，如5-羟色胺，缓激肽，组织胺及儿茶酚胺等40多种肽类激素，5-羟色胺被肝脏及肺内的单胺氧化酶分解为5-羟吲哚乙酸，经尿液排出体外，若肿瘤释放大量5-羟色胺等血管活性物质，未能及时被全部分解，则可引起类癌综合征，约10%的小肠类癌患者出现典型的类癌综合征，此时，绝大多数已有肝转移，估计在出现类癌综合征之前，小肠类癌平均已生长了9年。

产生类癌综合征的主要物质是血清素和缓激肽，这些生物活性物质经门静脉血流入肝脏，由用细胞灭活后再经肺细胞灭活，只有当肝内转移肿瘤分泌大量活性物质直接释入肝静脉分布到全身，或肿瘤释放出大量活性物质未被全部破坏时，患者才可出现类癌综合征，血清素对周围血管和肺血管均有直接收缩作用，对支气管也有强力收缩作用;对节前迷走神经和神经节细胞有刺激作用，使胃肠道动力增加，分泌增多，循环血清素浓度增高还可引起心内膜纤维化。

类癌属于神经内分泌细胞的肿瘤，具有以下三个特征：①胺(amine)含量高;②能摄取胺的前身物质(amine precursor);③含有氨基酸脱羧酶，通过脱羧作用(deearboxy-lation)使胺前身物质转化为胺肽类激素。

这些生物活性物质的出现，可引起类癌患者一系列症状，在一定程度上影响疾病的整个过程，目前所知类癌组织细胞所分泌的生物活性物质有：5-羟色胺(5-HT)，组织胺，血管活性肠肽，生长抑素，神经降压素，胰多肽，P物质，缓激肽，儿茶酚胺，前列腺素，胃动素，肠抑胃肽，胃泌素等，一个脏器的类癌组织可产生多种生物活性物质，而不同脏器的类癌组织可含有同一种生物活性物质，在上述众多的生物活性物质中，多数学者公认5-羟色胺及激活的缓激肽是引起类癌发作的主要生物活性物质，其他生物活性物质在类癌发展过程中的作用尚不十分清楚。

小肠类癌在发生上属于中肠型类癌，形态学较典型，分泌大量5-羟色胺，在正常情况下从食物中摄取的色氨酸，98%用于合成烟酸和蛋白质，仅有2%色氨酸用于5-羟色胺的合成，而类癌组织细胞把60%的色氨酸摄取合成5-羟色胺，色氨酸进入类癌组织后，首先进入类癌细胞的肠色素颗粒，在其中经色氨酸-5-羟基酶作用转化为5-羟色氨酸，再经氨基酸脱氨酶作用转化成5-羟色胺，此时由类癌组织细胞释放进入血液，分别运送肝，肺，在这些脏器中经单胺氧化酶作用转化成5-羟吲哚乙醛再进入肾脏，经乙醛脱氢酶作用最终变成5-羟吲哚乙酸，由尿中排出体外。

正常人血液中5-羟色胺浓度不高，不会出现类癌症状，而类癌病人其癌组织细胞将50%～60%的色氨酸摄取并用于合成5-羟色胺，故血中5-羟色胺水平明显增高而引起一系列临床表现，小肠类癌细胞产生的65%的5-羟色胺经肝脏灭活，后再经肾脏进一步灭活以5-羟吲哚乙酸的形式排出体外，故血中5-羟色胺水平不高，不会出现明显的类癌症状，但尿中5-羟吲哚乙酸含量明显增高，随着类癌病变的加重，一方面其类癌组织细胞产生的5-羟色胺过多，超过了肝，肺的灭活能力;另一方面，胃肠道类癌多产生肝脏转移，又可使肝脏对5-羟色胺的灭活能力减低，此时血中5-羟色胺水平明显增高，病人因之可出现临床症状，血中5-羟色胺逐渐增高，病人的症状就越明显，如类癌细胞分泌过多的肽胺类激素可产生典型的类癌综合征。

类癌早期常无症状或无特异症状，多数病人在剖腹探查时发现，有时可在内镜检查并取活检，经病理组织学检查时偶尔发现，肿瘤增大或发生肠套叠，肠梗阻时才发生症状。

1.肠梗阻

小肠类癌所致梗阻常是由于肿瘤浸润生长在局部引起显著纤维组织反应，造成肠腔狭窄或肠袢粘连成团或肠扭转，肠套叠所致，而不是肿瘤突入肠腔所致，与肿瘤直径无关，查体腹部可触及包块，肠鸣音亢进。

2.类癌综合征

是指类癌组织细胞释放大量肽胺类激素进入血液循环后，引起的一系列明显而有害的病征，1954年Thonson正式命名，它是由于类癌组织生长到一定程度，且有肝脏转移者才出现的一组临床表现，其出现往往标志类癌已至晚期或处于进展阶段，大约10%的小肠类癌病人有类癌综合征，其临床表现主要涉及皮肤，消化，呼吸，心脏，肌肉，神经等6个系统，有些症状为发作性，每次发作可持续数分钟，但有些症状则为持续性。

(1)发作性症状：

①皮肤：阵发性潮红，是最常见且较早出现的症状，70%左右的病人可有此表现，呈现四种类型：一是弥漫鲜红性潮红，以面颈，前胸为主，也可遍及全身，每次发作持续数分钟，间歇期皮肤正常，二是紫色鲜红型，潮红部位与第一型相同，但持续时间长，面部呈发绀样，并可见有小静脉丛，眼结合膜发红及流泪，三是皮肤不太鲜红，其颜色介于上述两型之间，持续时间可达数小时，甚至1～2天，四是鲜红色斑片状潮红，以颈基底部最明显。

②胃肠症状：以水样腹泻为主，严重时每天可达20～30次，大量丢失水和电解质，腹泻常与皮肤潮红发作程度一致，如把类癌原发病灶和肝脏转移灶切除，腹泻即可停止，极少数病人可出现吸收不良综合征，伴随腹泻常有腹痛，腹胀，肠鸣，多由癌肿或纤维组织造成的肠梗阻所致，部分病人有肝脏转移时可触及肿大的肝脏，有压痛。

③哮喘，支气管痉挛：常与皮肤潮红发作同时出现，轻者呈过度换气表现，重者出现哮喘及呼吸困难，严重者可因支气管痉挛而引起窒息。

④血流动力学变化：可引起血压波动，血管舒张性虚脱。

(2)持续性症状：

①面部毛细血管扩张，面色红或略紫。

②面部或肢体水肿，与静脉压增高及5-羟色胺的抗利尿作用有关。

③体内由于烟酸缺乏，患者皮肤粗糙，甚至出现糙皮病样皮肤改变。

④心瓣膜病是类癌综合征的后期症状，类癌细胞产生的过速激素如神经激肽A和P物质有刺激瓣膜纤维化的作用，心内膜下纤维组织增生而使心瓣膜增厚短缩，以右心改变明显，左心较轻，主要受累的是三尖瓣和肺动脉瓣，使之狭窄或关闭不全，出现右心衰竭，这是因为小肠类癌及肝脏类癌组织分泌的肽胺类物质，入肝静脉，下腔静脉，先达到右心而引起右心病变，约1/3的病人出现上述瓣膜病，在临床上心脏病变是类癌病人的主要死亡原因。

⑤纤维化病变：除心脏外，可在胸膜腔，腹膜腔，心包腔发生纤维素沉积，而引起相应的临床症状，腹腔纤维组织增生可出现腹部包块，引起肠梗阻。

⑥中枢神经系统症状：智力障碍，神经质，神经错乱，多汗等，另外尚有厌食，乏力，发热等。

3.类癌危象

是类癌病人在麻醉和手术过程中，由于大量的5-羟色胺突然进入血液循环，所出现的一组危及病人生命的症候群，主要表现是严重持续性皮肤潮红，低血压，支气管痉挛所致呼吸困难，窒息，意识模糊，并逐渐进入昏迷，如不做紧急处理，可随时死亡。

(一)治疗

1.手术治疗

小肠类癌以手术为主，如能早期切除原发病灶，手术治疗是最有效的方法。由于手术切除功能性类癌组织是解除类癌综合征的最有效方法，所以即使疑有转移，也应抓住手术机会，积极进行手术治疗。

切除范围：空回肠类癌作包括病变小肠、区域淋巴结和病变肠段系膜的根治性切除术;十二指肠球部<1cm者，可作病变肠段局部切除、胃空肠吻合;十二指肠水平部<1cm者，可作病变肠段局部切除，十二指肠空肠Roux-Y形吻合术;但体积较大的类癌或降部类癌应作胰十二指肠切除术;有肝转移癌者，如转移灶局限于肝一段或肝一叶，可作肝叶或部分肝切除术，切除肝内大的孤立转移灶后，症状可明显缓解，尿中5-HIAA明显下降，且可生存多年。不能切除者可作肝动脉插管介入治疗，可考虑作肝动脉栓塞术。肝外转移灶也应争取切除，但彻底切除常不易做到，如系膜淋巴结和肝内转移灶不能完全切除，也应尽可能多地切除转移癌组织，即使切线经过癌组织也无妨。因此种姑息性切除常可使症状明显减轻。

有类癌综合征的病人对麻醉特别敏感，易引起支气管痉挛和低血压，可引起严重的低血压危象，因此术前应作好充分准备，给予大剂量抗血清素药物。在出现低血压时可选用盐酸甲氧明(甲氧胺)、间羟胺或血管紧张素来纠正，不宜使用儿茶酚胺类药物。

2.化学治疗

类癌对化学药物一般不敏感。对有肝脏等器官转移者可试用化学疗法，常用药物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(阿霉素)、链佐星(链脲霉素)联合应用，可望有一定效果，但难以持久。有报道经肠系膜上动脉灌注化疗空肠类癌术后复发病灶，近期效果较好，远期效果待定。

3.针对类癌综合征的治疗

(1)原则：尽可能切除胃肠病灶。目的在于减少5-HT、激肽释放酶的生成或对抗其作用。很多药物可增加肠色素颗粒膜通透性或改变膜泵作用，使5-HT释放增加，如吗啡、氟烷、右旋糖酐、多黏菌素等，应忌用或少用。

(2)常用药物：

①5-HT合成抑制剂：对氯苯丙氨酸可抑制色氨酸羟化酶，从而减少5-HTP和5-HT生成，有效地缓解恶心、呕吐、腹泻，减轻面颈潮红发作程度(但不能减少发作次数)。常用3～4g/d，分3～4次给予。其副作用为可致中枢神经系统功能紊乱，偶可引起低体温。另外甲基多巴也能抑制色氨酸羟化酶，减少5-HT的产生，常用O.5g， 4次/d。

②5-HT拮抗剂：

A.甲基麦角酰胺：6～24mg/d，口服。急性发作时可予1～4mg一次静注，或用10～20mg加于100～200ml生理盐水中在1～2h内静脉滴注，能较好地控制腹泻及支气管痉挛等类癌综合征。副作用有低血压、晕厥、倦怠和抗药性，长期应用可并发腹膜后、心瓣膜和其他组织纤维化性损害以及水潴留。

B.赛庚啶：6～30mg/d，口服，疗效与甲基麦角酰胺相似，但控制潮红较后者为优。C.noznam，可分解5-HT，常用2.5g静脉注射。

(3)激肽释放酶抑制或对抗剂：

①抑肽酶：常用2.5～12.5万U静脉注射，24h内可达250万U。

②氨基己酸：先以5g静滴，继以1g/h维持。

③iniprol(CY66)：可用100万U静脉注入，必要时可加大剂量。

④苯氧苄氨：予10～30mg/d。

(4)其他药物：少数病例，可试用抗组胺类药物，皮质类固醇激素及甲基多巴，后者可250～500mg，1次/6～8h，有助于缓解腹泻;应用泼尼松(强的松)等肾上腺皮质激素可以减轻症状，用量为10mg，3次/d，但不宜长期应用，效果也并不理想。

(5)近来有人报道应用生长抑素能有效控制类癌综合征，并可使肿瘤缩小。其作用机制包括抑制这类肿瘤对肽胺类激素的合成、分泌以及加速肽胺类激素的降解，在临床上有明显效果;150～500µg皮下注射，2～3次/d，可使症状在短期内迅速得到控制。大多数病人尿中5-HT代谢产物减少达到一半。生长抑素人工合成衍生物SMS201-995，可以降低血中5-羟色胺水平，缓解症状，改善肝功，是一种好的姑息性治疗药物。

4.支持疗法 高营养、高热量饮食，补充维生素和蛋白质，贫血者可输血，蛋白质70g/(kg•d)，常规给予维生素。低血压时应首先予以补充血容量，不用儿茶酚胺类治疗。

5.对症治疗 腹泻、哮喘发作时可给予对症治疗。发生心力衰竭者应洋地黄化，且需加用利尿剂。

6.放射治疗 对骨转移所致的疼痛有效，总量约40～45Gy。

(二)预后

小肠类癌发展较慢，预后较小肠腺癌好。预后视原发肿瘤的部位、转移的范围和程度以及手术治疗的效果而定。国外多数文献报道术后5年生存率在60%左右。完全根治性切除可高达95%，肝转移灶切除者为20%左右。如尿内5-HIAA排出>150mg/24h，则生存期约为1年～1年半。预后不佳的因素包括远处转移，核分裂象指数高，多发性癌灶，出现类癌综合征，以及肿瘤较大和浸润广泛者。死亡多因心、肺和肝功能衰竭或癌瘤转移引起的并发症如肠梗阻等。

本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

诊断

类癌的诊断较困难，因缺乏特殊征象，早期常无症状，又罕见，多为偶然发现，临床上常被误诊，当病人有典型的类癌综合征时诊断则较容易，多有肝脏转移，血清素水平升高和/或伴尿液5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)增加，可高度怀疑类癌综合征。

根据皮肤潮红，腹泻，腹痛，哮喘，右心瓣膜病变和肝大等表现，可提示类癌综合征的存在。

临床诊断

1.临床表现。

2.实验室及其他辅助检查。

鉴别诊断

1.肠结核

肠结核可有腹痛，腹泻或便秘，肿块等表现，有时易被误认为肿瘤，但肠结核多伴有发热，盗汗等结核毒血症的表现，且常伴有肠外结核，胃肠X线钡剂检查显示回盲部有激惹，充盈缺损或狭窄等征象，纤维结肠镜检查病变部位有溃疡，僵硬，狭窄等表现，活检可发现典型结核病变——干酪样肉芽肿，抗结核治疗常有效，均可与小肠肿瘤鉴别。

2.克罗恩病(Crohn病)

亦可表现为腹痛，腹泻，腹部包块及消瘦，贫血，发热等，胃肠X线钡造影检查显示有肠腔狭窄，管壁僵硬，钡影呈条状即线样征，病变呈节段性分布，以末端回肠和右侧结肠最多见，结肠镜检查可见到病变呈节段性分布，两病灶之间的黏膜完全正常，病变处黏膜呈卵石样，或为裂隙状溃疡，慢性病例可见肠腔狭窄，炎性息肉，黏膜活检有时可发现非干酪样肉芽肿，以上可与之鉴别。

3.真菌性肠炎

真菌性肠炎也可引起腹痛，腹泻，消瘦，吸收不良等表现，但一般不会引起肠梗阻，肠穿孔，肠套叠等，鉴别主要靠血清或粪便真菌培养或粪便中查到菌丝或孢子。

4.乳糜泻

又称非热带脂肪泻，主要见于儿童与青年，常有对面食不耐受的家族史，鉴别主要依靠粪脂肪定量测定，各项小肠吸收功能试验，胃肠X线检查，十二指肠黏膜活检等，此外，本病患者血清中醇溶麦胶蛋白抗体，肌内膜蛋白和网状蛋白IgA抗体常为阳性，禁食含麦胶饮食后症状迅速缓解均可借以鉴别。

5.继发性小肠恶性肿瘤

比较常见，黑色素瘤是引起小肠癌的最常见肿瘤，乳腺癌转移至小肠亦很常见，其他如子宫颈癌，卵巢癌，结肠癌和肾癌等也可直接侵及小肠或通过腹膜后淋巴结直接侵及十二指肠，鉴别主要有赖于积极进行系统检查，发现原发癌，如影像学检查(X线，B超，CT等)及内镜检查加组织学活检等，必要时可行剖腹探查。

肠梗阻，肠套叠，心内膜纤维化，哮喘等是小肠类癌常见的并发症。

1.肠梗阻

不是肿瘤突入腹腔所致，而是肿瘤浸润生长在局部引起显著纤维组织增生出现包块，引起肠梗阻。

2.中枢神经系统症状

智力障碍，神经质，神经错乱，多汗等。